故事紧接《生化危机5：惩罚》，在华盛顿特区爱丽丝被威斯克背叛后人类几乎要失去最后的希望。作为唯一的幸存者，也是人类对抗僵s大军的最后防线，爱丽丝必须回到噩梦开始的地方——浣熊市。在那里雨伞公司正在集结s有的力量企图对残余的幸存者发起最后的打击。在和时间赛跑的过程中，爱丽丝将和昔日的朋友一起对抗僵s和最新变种怪物。爱丽丝失去了自己的超能力，加上雨伞公司的疯狂进攻，这将是她拯救人类以来打得最艰难的一仗。