霍格沃茨的第六个学年，魔法学校却不再宁静。伏地魔归来的恐惧，不仅笼罩了整个巫师世界，日益增加的邪恶力量，就连并不知情的麻瓜们也惴惴不安。正义与邪恶的大战一触即发，但邓布利多校长（迈克尔·甘本）对哈利·波特（丹尼尔·雷德克里夫）的未来却似乎有着格外的打算。邓布利多坚信老朋友霍拉斯·斯拉格霍恩教授（吉姆·布劳德本特）对制服伏地魔至关重要，并成功说服霍拉斯重返学校，担任魔药课老师。而身份至今难辨的斯内普也终于如愿以偿地当上了“黑魔法防御术”课程的老师，继续“折磨”哈利。
除了忧心霍格沃茨随时可能被攻破，繁重的课业也老让哈利头疼，尤其是魔药课程。也许是老天听到了他的祷告，哈利无意中翻到了一本旧的魔药课课本。书上每页都有详细的手写注释，上面还签着它的前任主人“混血王子”的名字。虽然没时间静心研究此奇书，但神秘“王子”的笔记，却总在关键时刻帮助哈利成为魔药奇才，就连天资聪颖的赫敏（艾玛·沃特森）也不得不甘拜下风。与此同时，邓布利多用他的冥想盆向哈利展示了汤姆·里德尔（伏地魔的曾经姓名）的过去。他告诉哈利：伏地魔曾把自己的灵魂分成七份，并且将其中的六份藏入了魂器，想要杀死伏地魔，就必须毁掉存在于世的魂器。然而在取回斯莱特林的小金匣的过程中，邓布利多却因为喝掉了保护小金匣的药剂而变得异常虚弱。
更糟的是，此时食死徒的黑魔标记却出现在了霍格沃茨里。原来，马尔福用魔法橱柜把食死徒带进了学校，而斯内普更立下了牢不可破的誓言，答应会在马尔福的第一个食死徒任务中倾力相助。被藏在隐形衣下不能动弹的哈利虽然幸免于难，可邓布利多能逃脱斯内普施下的“阿瓦达索命”咒语吗？